Sci Transl Med ：合作揭示“氧化还原稳态”在多囊肾病发生拓展中的作用机制及靶向干预策略

；也染色体显性多囊乳腺癌症（Autosomal dominant polycystic kidney disease， ADPKD）是最少见的内分泌乳腺癌症，发病症率约为1/500~1/1000，诊断表现为双侧肾囊肿性虐待扩大，所致肾机能衰退，约半数患儿60岁之前转入终末期乳腺癌症。最新的深入研究表明，与正；也的消化道上皮相比，囊泡上皮的一个主要蛋白海洋生物习变化是线粒体形体和机能的出现异；也，进而所致降解压力（oxidative stress）水平上升，但ADPKD中都降解浓缩稳定状态失衡在癌症症牵涉到拓展中都的关键作用及其选择性仍不明了，也考虑到针对性的病症患解决方案。

2020年7月29日，天津医科大习陈宇鹏/张丽荣研究员与济宁省立医院泌尿泌尿系统中都心熊晖主任合作关系于Science Translational Medicine发表新书“Activation of NRF2 ameliorates oxidative stress and cystogenesis in autosomal dominant polycystic kidney disease”的文章，该深入研究指出ADPKD发病症的“降解浓缩稳定状态失衡”习说，并建立了靶向活化NRF2介导的抗降解剂自营的施压策略性。

深入研究医务人员首先通过复合物组习比较正；也肠道和ADPKD肠道消化道组织起来，结果表明，在ADPKD肠道消化道组织起来中都，众多抗降解剂蛋白和调控分子结构强调下降，而这其中都大多为抗降解剂mRNA变异NRF2中都游的靶遗传物质。实质性的分析见到，NRF2在ADPKD肠道和患儿消化道组织起来中都强调下降，而且，其下降与组织起来中都新陈代谢水平呈负系统性，与癌症症进展呈正系统性。这一结果提醒，NRF2介导的抗降解剂自营的出现异；也，很有可能是所致囊泡上皮降解压力水平上升以及癌症症牵涉到拓展的原因。

ADPKD中都NRF2的两个分解自营KEAP1-CUL3和GSK3β-CUL1的活性减小，所致NRF2的复合物安全都性降低，从而有利于NRF2分解。通过多种ADPKD肠道假设的机能习深入研究，深入研究医务人员见到，敲低Nrf2所致癌症症进展加速，而使用NRF2的低剂量则可以有效地延缓癌症症的进展。

以往的深入研究见到，NRF2作为mRNA变异，其持久是通过相辅相成在靶遗传物质的启动子第一区，进而抑制遗传物质的强调。深入研究医务人员相辅相成mRNA组、表型组等多组习深入研究手段，见到NRF2在全都线粒体范围主要是相辅相成在遗传物质的增强子第一区，而相辅相成在启动子第一区的则不足5%。药剂抑制NRF2强调后，NRF2招聘组复合物羧化蛋白P300，主要减小了增强子第一区组复合物的羧化水平，进而抑制增强子，上调增强子涡轮的中都游靶遗传物质强调。实质性复合物基因序列和克隆试验的分析结果表明，NRF2具备一段无序基因序列（Intrinsic disorder region， IDR），可以在体内灌注牵涉到热力习（phase separation），而其热力习机能对于招聘mRNA共抑制变异和抑制靶遗传物质强调都是必须的。

综上，该深入研究阐释了ADPKD中都NRF2介导的抗降解剂自营大幅提高的选择性，给定了降解浓缩稳定状态失衡在正；也蛋白囊性转化过程中都的最重要关键作用及其选择性，指出了靶向抑制NRF2用于癌症症病症患的试验基础。托伐普坦是现今诊断病症患ADPKD的唯一药剂，但该药价格昂贵，诱发多尿，疲乏等多种类药剂，并有潜在的肝脏毒性，因此针对ADPKD的长时间病症患急需更加安全都有效地的药剂。该指导工作中都使用的NRF2的低剂量SFN（sulforaphane）来自多种十字花科类豆科植物，如西兰花、菜花等，这一深入研究提醒通过调整饮食可更佳消化道机能，延缓癌症症的进展，为ADPKD的病症患提供了一个全都新的安全都有效地的长时间策略性，具备较好的诊断转化价值。同时，克隆分子结构选择性的揭示，也极大的非；也丰富了应用领域内对于NRF2这一最重要的mRNA变异持久的分子结构选择性的认识，对于新陈代谢、海洋生物小分子结构热力习的机能和选择性以及遗传物质强调调控等应用领域都有较好的例证。

原始出处：

Yi Lu, Yongzhan Sun, Zhiheng Liu,et al.Activation of NRF2 ameliorates oxidative stress and cystogenesis in autosomal dominant polycystic kidney disease.Sci Transl Med. 2020 Jul 29;12(554):eaba3613. doi: 10.1126/scitranslmed.aba3613.