综述：ACE2的主要功能以及在新型冠状病毒中所作用

心肌尴尬以次转化亚普酶(ACE) 2是羧小分子亚普酶ACE的就是仅指常为，羧小分子亚普酶生并成心肌尴尬以次II，这是消化道以次-心肌尴尬以次系统(RAS)的主要活性小分子。在2000年他的团队ACE2此后，迄今为止之前描述了三种主要的ACE2功能性。

首先，ACE2之前并视作RAS的一个利器但球队平衡遗传物质，可平衡点ACE的多种功能性。通过靶向心肌尴尬以次II，ACE2在心心肌系统和许多其他器官中亦会结果显示显现出管控主导作用。

第二种ACE2被断定为惹来SARS甲型也是此次2019新甲型的普本酶，而在SARS中亦会，ACE2的下调在传染后严重大肠心律不整的得病功能中亦会起着最主要主导作用，关于新甲型经由ACE2的数据系统性历史文献不知前述链接。

第三，ACE2及其就是仅指常为Collectrin可借与水路亚普转化，并在大肠脏和肾脏对的能吸收中亦会发挥作用最主要主导作用。

1.解说

消化道以次-心肌尴尬以次系统(RAS)在维持心肌梗死稳态以及哺乳动常为体内体液和盐平衡点各个方面起着关键主导作用。RAS的异常激活与心心肌和大肠脏哮喘如全身性、哮喘和心力心律不整的得病功能有关。消化道以次作为亚普亚普酶，可切割成心肌尴尬以次原导致心肌尴尬以次I。心肌尴尬以次转化亚普酶(ACE)是切割成心肌尴尬以次I导致心肌尴尬以次II的关键亚普亚普酶，心肌尴尬以次II（Ang II）是RAS的关键平衡遗传物质，并可通过两个G亚普萘酶，心肌尴尬以次II酶1改进型酶(AT1R)和心肌尴尬以次II酶2改进型酶(AT2R)发挥作用生常为化学功能性。尽管共存其他Ang II生并成亚普酶(如组织起来亚普亚普酶和糜亚普亚普酶)，但并不一定相信ACE是平衡RAS中亦会Ang II导致的关键亚普酶，也可能亦会是唯一有效的亚普酶。

2000年，推断显现出了ACE的同系常为心肌尴尬以次转化亚普酶2（ACE2）。随后的确实暗示，ACE2通过将Ang II交联为心肌尴尬以次1–7，对激活的消化道以次-心肌尴尬以次系统来进行但球队平衡。一些数据系统性赞同心肌尴尬以次1–7的反平衡主导作用，这一主导作用是通过减小极少AT1酶诱导的主导作用，特别是在心肌收缩和细胞细胞膜增殖各个方面。因此，心肌尴尬以次1–7由于其在心心肌系统中亦会的有益主导作用，是RAS系统的关键组并成部分。除了有着导致心肌尴尬以次-(1–7)能力之除此以外，ACE2是一种多功能性亚普酶，其有益效果还可能亦会是其主导作用于其他心肌活性小分子的能力的结果。

随后，ACE2作为小分子亚普酶之除此以外的主导作用逐渐给予了阐明。特别是，在2003年后，ACE2已被断定为SARS（SARS）甲型病毒的一种这不才可要酶，但也是顽强抵抗SARS致死性大肠心律不整的一种管控性化学键。新奇的是，ACE2的SARS甲型酶功能性与其对Ang II交联的甲醇活性在功能上并无关联，而ACE2诱导的Ang II交联对于大肠管控免曾受SARS改进型大肠炎得病功能的因以次基本上很最主要。换句话说，SARS选择了有着作为大肠管控主导作用的ACE2作为酶，让针对ACE2的靶向治疗（也就是上一次的论据）进退两难。

此除此以外，ACE2及其就是仅指常为Collectrin已被断定为上皮凹凸不平暗示中亦会性水路亚普所才可的这不才可要化学键。Collectrin也可能亦会在胰岛β细胞细胞膜胰岛以次分泌和/或胰岛细胞细胞膜生长中亦会发挥作用主导作用。

2.ACE大家族化学键

ACE最初在1956年被受控显现出来时被叫作“全身性转化亚普酶（hypertensin-converting enzyme）”。生命ACE遗传常为质坐落17号线粒体上，格式一种180kDa亚普，有着两个就是仅指内部上皮细胞。每个内部上皮细胞都有一个活跃的硫转化普序，His-Glu-X-X-His(HEXH普序)，这种普序共存于许亚普酶中亦会。ACE是一种I改进型跨细胞膜糖亚普，通过单个羧酸两端跨细胞膜区锚定在质细胞膜上。在生命中亦会，之前描述两种有所不同的ACE同工亚普酶，一种是在大肠内皮凹凸不平和消化道、肾、子宫和脉络丛的刷状缘细胞膜上推断显现出的多样化的体细胞细胞膜型式，另一种是大部分在子宫中亦会推断显现出的ACE无用型式。这两种ACE亚改进型都是细胞膜纸制亚普，在细胞细胞膜凹凸不平，它们作为除此以外切亚普酶水解循环小分子。ACE可以从细胞细胞膜凹凸不平乙烯，从而充当糖类亚普酶。然而，糖类ACE的生常为化学普遍性仍不吻合。

图1.ACE，ACE2和Collectrin的域内部结构

每种亚普都是类似于信号小分子的I改进型整合亚普，用灰色坚称，而跨细胞膜内部上皮细胞则用黑色坚称。硫转化普序（HEMGH）在ACE中亦会重复使用两次，在ACE2中亦会重复使用一次，并且坐落黄色窗格坚称的就是仅指范围内。ACE2和Collectrin之间的就是仅指范围以白色坚称。倍数仅指的是每种生命亚普质中亦会的数。

ACE2由805个组并成，是有着一般而言胞除此以外甲醇内部上皮细胞的I改进型跨细胞膜糖亚普。生命ACE2遗传常为质之前被他的团队并被聚焦到X线粒体上。像ACE一样，ACE2有两个内部上皮细胞:氨普两端甲醇内部上皮细胞和羧酸两端内部上皮细胞。甲醇内部上皮细胞有一个活性碱普；还有硫锆小分子亚普酶内部上皮细胞；还有并且与ACE的氨普内部上皮细胞结果显示显现出41.8%的序列一般性。ACE2的羧酸两端内部上皮细胞与Collectrin有48%的序列一般性，Collectrin是一种非甲醇亚普，近来被证明在大肠脏的日后能吸收、胰脏β细胞细胞膜增殖，以及可能亦会胰岛以次胞吐等各个方面有着关键主导作用。

3.ACE2功能性

晚期数据系统性观察到ACE2主要在胸腔、大肠脏和子宫中亦会聚焦，在其他多种组织起来中亦会长时间暗示，更是是结肾和大肠，而不久的数据系统性也暗示ACE2在肝脏和肾等其他器官中亦会也有着最主要主导作用。在胸腔中亦会，ACE2在内皮和心肌细胞细胞膜中亦会暗示。在大肠脏中亦会，ACE2分布于管状上皮的管腔凹凸不平；在子宫中亦会，暗示于子宫间质细胞细胞膜。ACE2并不一定定坐落上皮的腔面，这与ACE相反，ACE似乎均匀分布在极化细胞细胞膜的头细胞膜和普底除此以一侧细胞膜之间。而当SARS甲型通过暗示ACE2的细胞细胞膜腔面来进行病毒时，其病毒效力减少10倍。

3.1 ACE2的小分子亚普酶功能性

ACE和ACE2都属于锆亚普亚普酶的M2大家族，其活性碱普域漏出于细胞细胞膜除此以外凹凸不平，促成循环小分子的葡萄糖。ACE和ACE2都通过利用硫甲醇反应，硫与活性碱普内保守的组氨酸阴离子，促成水化学键对底常为羰普键的亲核攻击，形并成非共价转化的。除了两个组氨酸(坐落HEXXH普序内)，还有一个谷氨酸残普参与硫离子的阴离子，坐落ACE和ACE2中亦会HEXXH普序的23个的两端。与诱导剂(MLN4760)转化的ACE2相比，天然ACE2的内部结构系统性探究了一个大的“脚架直角”社会活动，其中亦会小分子亚普酶内部上皮细胞的甲醇亚内部上皮细胞I和II表现显现出从开放到清空的转变。这种社会活动是由诱导剂的转化惹来的，并为甲醇原先聚焦关键残普。

图2. ACE2在消化道以次-心肌尴尬以次系统中亦会的主导作用示例

心肌尴尬以次I（Ang I； DRVYIHPFHL）充当ACE（一种二小分子普羧小分子亚普酶）的底常为，并被转化为心肌尴尬以次II（Ang II； DRVYIHPF），这是经典RAS的主要活性小分子。 ACE2甲醇并灭活心肌尴尬以次II，并导致心肌扩张小分子心肌尴尬以次1-7（Ang 1-7； DRVYIHPF），该小分子与Mas酶转化和/或交联为非活性小分子。 蓝色上标仅指示ACE乙烯碱普； 蓝色上标结果显示ACE2乙烯碱普。应当仅指显现出，ACE2是一种非选择性亚普亚普酶，可以乙烯多种其他底常为，例如Apelin。

尽管有类似于之处，ACE和ACE2的功能性有所不同；ACE从其底常为(二小分子普小分子亚普酶，DPP)中亦会释放显现出来一个硫端二小分子，而ACE2则切割成一个(单羧小分子亚普酶)。ACE2甲醇可在加氧酶和疏水或盐类硫两端残普之间优先水解的底常为的小分子。当AngI由ACE转化并成可抑制心肌收缩剂AngII时，ACE2可乙烯Ang I，导致猜测为无活性的心肌尴尬以次1-9小分子，然后可以通过ACE或其他小分子亚普酶转化为心肌扩张小分子Ang1-7。另除此以外，ACE2可直接葡萄糖Ang II导致心肌尴尬以次1–7，其效率少于将Ang I转化为心肌尴尬以次1–9。ACE2晶体内部结构的分辨率结果显示，这些底常为选择性差异是由于精氨酸-273与底常为的硫两端形并成盐桥（Salt-bridger），引致ACE2中亦会转化囊比较大，而在ACE中亦会，该残普被比较大的谷氨氨普胺残普取代。虽然有已知的形并成Ang 1-7的亚普酶，例如奈特于林(neprilysin)、脯氨氨普内小分子亚普酶24.26和thimet无以小分子亚普酶，但ACE2的断定进一步赞同了Ang 1-7的生常为化学普遍性。这种小分子已被证明与G亚普萘酶Mas相互主导作用，诱导其心肌管控主导作用。ACE2还主导作用于小分子Apelin-13和Apelin-36的硫两端，并在体除此以外以高甲醇效率从其中亦会切割成显现出。Apelin合并成首先为77个前激以次，后加工并成36个小分子的apelin-36；进一步亚普水解切割成导致Apelin-13。Apelin-13系统给药促成鼠类和小鼠低心肌梗死。新奇的是，Apelin-13 (F13A)的硫两端残普的粘贴失去了其降压主导作用，并进一步拮抗野生改进型Apelin-13的主导作用，猜测ACE2在Apelin小分子葡萄糖中亦会有着主导作用。

ACE水解Ang I才可要氢离子参与。举例来说，ACE2活性也曾受氢离子的平衡。然而，氢离子共存可缩减ACE2对Ang I的水解，但诱导了AngII的乙烯。有人提显现出氯化常为转化亦会惹来活性碱普环己烷的上亦会变化，这种变化亦会促成或阻碍底常为转化。氢离子缩减至超过100毫摩尔，虽然仍处于人血中亦会生理浓度，但已可缩减ACE2对Ang I的切割成，减少了ACE2对AngII的切割成，。这将有着缩减心肌收缩性的Ang II在大肠脏中亦会局部浓度的主导作用，此部位心肌收缩性的Ang II和ACE2都有上佳的暗示，且细胞细胞膜除此以外氢离子素质波动较大。

3.2 .ACE2甲醇活性的诱导剂和活化剂

各种ACE诱导剂，如卡托特于和赖诺特于不因以次ACE2的活性，而ACE2活性可被二小分子Pro-Phe诱导，并且据此之前开发了特定的ACE2诱导剂，例如小分子类似常为DX600和MLN 4760 ((S，S)-2-[1-羧酸-2-[3- (3，5-二氯苄普)-3H-芳基4-普]-乙胺普]-4-甲普胺类)。MLN 4760是第一个普于Ang I的硫端二小分子(His-Leu)前提内部设计的ACE2诱导剂，有着较高的效价(Ki=0.44 nM)和选择性。ACE2对ACE的反平衡轴促使数据系统性人员考虑ACE2对类似常为心心肌哮喘的可能亦会因以次。通过遗传常为质治疗或原先组建亚普来进行ACE2治疗确实改善了全身性、动脉粥样硬化和大肠脏哮喘。普于的电子环己烷的药常为筛选断定了两种ACE2激活剂化合常为(xanthenone和resorcinolnaphthalein)，可借中亦会度增强ACE2活性。然而，已为不吻合这些化合常为的选择性。

3.3 ACE2的小分子亚普酶非诱发功能性

尽管ACE2作为小分子亚普酶甲醇Ang II乙烯，但近来的数据系统性暗示ACE2的跨细胞膜区也有着生常为化学功能性。2003年，SARS疫情威胁到世界，ACE2被断定为致病病原体SARS甲型的功能性酶。暗示ACE2非甲醇活性特异性体的细胞细胞膜基本上这不才可要SARS传染，这暗示ACE2的小分子亚普酶主导作用对于SARS病毒病毒转至细胞细胞膜内细胞细胞膜不是这不才可要的。与生常为化学结果比如说，内部结构系统性暗示，SARS甲型Spike亚普接触ACE2甲醇内部上皮细胞的亚内部上皮细胞I的头端，但不因以次亚内部上皮细胞II，也不清空小分子亚普酶活性碱普。当SARS改进型大肠炎甲型与ACE2连接时，ACE2的除此以外内部上皮细胞被乙烯，而跨细胞膜内部上皮细胞被内在化，使病毒病毒致密-细胞细胞膜内细胞细胞膜进一步融汇。因此，尽管详细的功能仍不吻合，但ACE2的跨细胞膜区与SARS甲型-酶复合常为在SARS甲型病毒中亦会从细胞细胞膜细胞膜到细胞细胞膜质的水路有关。

图3. ACE2的翻译后粘贴； 概念化和穿孔

SARS甲型（SARS-CoV）以Clathrin亚普诱发方式与ACE2转化并内在化，以使其转至细胞细胞膜。 细胞膜融汇是通过亚普亚普酶（例如胰亚普亚普酶或furin亚普亚普酶）Spike诱导激活，病毒病毒RNA被释放显现出来到细胞细胞膜质中亦会，从而引发SARS病毒。 跨细胞膜亚普亚普酶（ADAM17）切割成ACE2的细胞细胞膜除此以外近细胞膜范围，将甲醇活性的胞除此以外域释放显现出来到细胞细胞膜除此以外周围环境中亦会。 已为不吻合这种ACE2乙烯是否有利于SARS得病。

图4. ACE2与B0AT1水路亚普的相互主导作用

ACE2与B0AT1水路亚普（SLC6A19）相互主导作用，这是肾脏上皮中亦会该水路亚普的极化凹凸不平暗示所这不才可要的。 已为不吻合ACE2的切割成是否有利于为B0AT1发放中亦会性。

鼠类大肠脏受控的Collectrin遗传常为质在日后生收集管中亦会的暗示系统性。Collectrin与ACE2的硫两端有47.8%的特殊性；然而，与ACE2有所不同，Collectrin缺乏活性羧小分子亚普酶甲醇内部上皮细胞（图1）。初次报告记录了Collectrin聚焦在交集管上皮的细胞细胞膜质中亦会，但进一步的数据系统性暗示Collectrin主要聚焦在胫骨管状上皮的刷状缘(管腔侧)。通过对小鼠的遗传常为质聚焦数据系统性，偶遇推断显现出Collectrin是中亦会性水路亚普的最主要平衡遗传物质。Collectrin敲除小鼠的尿液中亦会显现显现出来过量的中亦会性(色氨酸和赖氨酸)。生化数据系统性暗示，Collectrin与B0AT1中亦会性水路亚普转化，并对这些水路亚普在消化道胫骨微血管日后能吸收所才可的细胞细胞膜凹凸不平的恰当暗示起关键主导作用。尽管内部结构类似于，ACE2这不与大肠脏中亦会的水路亚普转化，而是与肾脏中亦会的水路亚普转化，在肾脏中亦会ACE2离地暗示，被能吸收。而ACE2的这一功能性与其小分子亚普酶活性无关，其小分子亚普酶活性不是与水路亚普配对所这不才可要。

图1.ACE，ACE2和Collectrin的域内部结构

每种亚普都是类似于信号小分子的I改进型整合亚普，用灰色坚称，而跨细胞膜内部上皮细胞则用黑色坚称。硫转化普序（HEMGH）在ACE中亦会重复使用两次，在ACE2中亦会重复使用一次，并且坐落黄色窗格坚称的就是仅指范围内。ACE2和Collectrin之间的就是仅指范围以白色坚称。倍数仅指的是每种生命亚普质中亦会的数。

4.ACE2暗示的平衡

4.1 .ACE2的普因暗示普因暗示

ACE2最初是使用生命心律不整性心室的cDNA文库他的团队的，而ACE2 mRNA素质的暗示则根据生理和病理条件而动态变化。以外越来越多的确实暗示，ACE诱导剂或AT1酶阻滞剂对RAS的诱导主导作用亦会调升ACE2mRNA的暗示。诱导盐皮质激以次（或醛固酮）可能亦会通过诱导氧化应激而缩减了巨噬细胞细胞膜中亦会的ACE2 mRNA。纸制括Ang II、细胞细胞膜遗传物质和NF-κB在内的炎症信号可能亦会亦会诱导ACE2普因暗示。干扰以次-γ和白细胞细胞膜介以次-4下调上皮中亦会ACE2遗传常为质的暗示。因此，炎症信号，纸制括Ang II、细胞细胞膜遗传物质和核遗传物质κB，可借能诱导ACE2普因暗示。

Ace2敲除小鼠胸腔脱水诱导遗传常为质的调升。组织起来局部脱水缩减了人和鼠类哮喘中亦会ACE2的暗示但在鼠类模改进型数据系统性中亦会，没有观察到哮喘中亦会ACE2遗传常为质素质的变化。ACE2过度暗示诱导胸腔并成纤维细胞细胞膜脱水诱导的内皮细胞生并成。在脱水的大肠平滑肌细胞细胞膜中亦会，脱水晚期的ACE2遗传常为质素质升高，HIF（脱水诱导遗传物质）-1α积累后的后期减小至接近时间延迟素质。因此，低氧条件下ACE2暗示的普因暗示基本上难以确切，可能亦会是周围环境或细胞细胞膜/器官诱发的。全部都是环己烷维甲酸也结果显示显现出能减少自发性全身性鼠类的ACE2遗传常为质素质。肝细胞细胞膜核遗传物质1β (HNF-1β，TCF2)学内分泌的都应该大致明了，是一种组织起来选择性普因暗示遗传物质，其在生命中亦会的特异性可能亦会亦会引致消化道囊肿、生殖器小头、胰脏萎缩和MODY5。在细胞细胞膜系中亦会，ACE2被断定为HNF-1β的直接靶遗传常为质，并非HNF-1α (TCF1)，并且在ACE2启动子区有多个HNF-1β转化碱普。ACE2就是仅指常为Collectrin坐落靠近X线粒体上的ACE2碱普，也是HNF-1普因暗示遗传物质的靶遗传常为质，纸制括胰脏β细胞细胞膜中亦会的HNF-1α和消化道上皮中亦会的HNF-1β。因此，我们可以猜测ACE2和Collectrin遗传常为质的暗示是由HNF-1普因暗示遗传物质协同平衡的。

4.2 .ACE2穿孔和概念化

ACE2被断定为SARS甲型酶，据另据，ACE2作为完整化学键和/或其跨细胞膜区在病毒时与SARS病毒病毒除此以外壳四人被概念化，此内吞主导作用对传染至关最主要。即使原先组建SARS凹凸不平配位 Spike亚普与ACE2相互主导作用时，概念化也能发生。之前有人提显现出两种唯一可，即Clathrin亚普诱发和非诱发SARS改进型大肠炎甲型转至遗传物质唯一可。然而，ACE2细胞细胞膜质细的主导作用是有争议的；例如在另一项数据系统性中亦会，ACE2细胞细胞膜质细的缺失这不因以次SARS改进型大肠炎-CoV的转至，但它亦会减弱这一处理过程。与ACE类似于，ACE2可曾受到近细胞膜乙烯惨剧(穿孔)的因以次，释放显现出来甲醇活性胞除此以外内部上皮细胞。佛波酯、离子霉以次、内毒以次、白细胞细胞膜介以次-1β或水肿遗传物质α可焦虑该处理过程。穿孔是由混杂的“sheddase”，ADAM17(或TACE，水肿遗传物质-α转化亚普酶；图3)诱导，ADAM17-敲除细胞细胞膜中亦会，ACE2穿孔减少。此除此以外，钙调亚普转化碱普在ACE2的胞质颈部被断定，钙调亚普的诱导缩减ACE2胞除此以外内部上皮细胞向培养显现出来上清液的释放显现出来（穿孔）。尽管因为循环ACE2和残留的胞内内部上皮细胞的主导作用已为未断定，因为ACE2胞除此以外内部上皮细胞穿孔的生理主导作用基本上难以断定，但穿孔似乎与SARS改进型大肠炎-CoV细胞细胞膜的转至和复制有关，并且ADAM17诱导剂可在体除此以外诱导SARS改进型大肠炎-CoV的复制。

参考资料：

10.1007/s11427-020-1637-5?slug=abstract

(20)30183-5/fulltext

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