综述：ACE2的主要功能以及在新型冠状病毒中功用

肝不稳以次叠加酵素(ACE) 2是羧多肽酵素ACE的相异可作，羧多肽酵素分解肝不稳以次II，这是肝以次-肝不稳以次系统对(RAS)的主要活性多肽。在2000年克隆ACE2之后，迄今为止并未描述了三种主要的ACE2动态。

首先，ACE2并未成为RAS的一个强力胜闭环表征，可均衡ACE的多种动态。通过核酸肝不稳以次II，ACE2在心肝系统对和许多其他骨髓里推断显现出保障主导作用。

第二种ACE2被检验为惹来SARS肝炎菌株也是此次2019原先肝炎菌株的特本酵素，而在SARS里，ACE2的上调在菌株性后严重大肝肾衰竭的胃癌机制里起着重要主导作用，关于原先肝炎菌株经由ACE2的研究课题典籍见在此之前述页面。

第三，ACE2及其相异可作Collectrin均可与输送蛋白内混合，并在肝和小肝对的释放显现出来里起到重要主导作用。

1.引介

肝以次-肝不稳以次系统对(RAS)在保持肝功能稳态以及哺乳动可作体内血液反转和长芦均衡总体起着最重要主导作用。RAS的精神状态应答与心肝和肝哮喘如糖尿病、败血症和心力肾衰竭的胃癌机制有关。肝以次作为蛋白内酵素，可接合肝不稳以次原归因于肝不稳以次I。肝不稳以次叠加酵素(ACE)是接合肝不稳以次I归因于肝不稳以次II的最重要蛋白内酵素，肝不稳以次II（Ang II）是RAS的最重要闭环表征，并可通过两个G蛋白内偶联酵素，肝不稳以次II酵素1型号酵素(AT1R)和肝不稳以次II酵素2型号酵素(AT2R)起到免疫学动态。尽管共存其他Ang II分解酵素(如一个组织蛋白内酵素和糜蛋白内酵素)，但不一实有看来ACE是闭环RAS里Ang II归因于的最重要酵素，也不太可能是唯一有效的酵素。

2000年，挖掘出了ACE的同系可作肝不稳以次叠加酵素2（ACE2）。随后的结论断言，ACE2通过将Ang II水解为肝不稳以次1–7，对应答的肝以次-肝不稳以次系统对透过胜闭环。一些研究课题支持者肝不稳以次1–7的诬蔑闭环主导作用，这一主导作用是通过减低多为数AT1酵素特异性的主导作用，比如说是在肝收缩和蛋白增殖总体。因此，肝不稳以次1–7由于其在心肝系统对里的有益主导作用，是RAS系统对的最重要当今世界性。除了有着归因于肝不稳以次-(1–7)能够之内外，ACE2是一种多动态酵素，其有益效果还不太可能是其主导作用于其他肝活性多肽的能够的结果。

随后，ACE2作为多肽酵素之内外的主导作用逐渐得不到了阐明。比如说是，在2003年后，ACE2已被检验为乙型号肝炎（SARS）肝炎菌株性的一种必即可酵素，但也是顽抗乙型号肝炎受害性大肝肾衰竭的一种保障性底可作。有趣的是，ACE2的乙型号肝炎肝炎菌株酵素动态与其对Ang II水解的化学合成活性在机制上并无关联，而ACE2特异性的Ang II水解对于大肝保障不受更有白血病胃癌机制的胜面影响极少极少很重要。换句话说，SARS选择了有着作为大肝保障主导作用的ACE2作为酵素，让针对ACE2的核酸病患（也就是上一次的假设）惊愕。

此内外，ACE2及其相异可作Collectrin已被检验为上皮蛋白内层透露里性输送蛋白内所即可的必即可底可作。Collectrin也不太可能在肝细胞β蛋白肝细胞以次分泌和/或肝细胞蛋白土壤里起到主导作用。

2.ACE远亲底可作

ACE起初在1956年被分离显现出来时被称为“糖尿病产可作酵素（hypertensin-converting enzyme）”。生命体ACE特因座落17号碱基上，编码一种180kDa蛋白内，有着两个相异碱特。每个碱特都有一个活跃的磷混合特序，His-Glu-X-X-His(HEXH特序)，这种特序共存于许酵素里。ACE是一种I型号跨内层上皮细胞内，通过单个官能团在此之前端跨内层区锚实有在质内层上。在生命体里，并未描述两种完全相同的ACE同工酵素，一种是在大肝表皮内层和肝、肝、内膜和脉络丛的翻状缘内层上挖掘出的丰富的体蛋白表达方式，另一种是极少在生殖骨髓官里挖掘出的ACE生发表达方式。这两种ACE非典型号都是内层自带蛋白内，在蛋白内层，它们作为内外切酵素溶解反转多肽。ACE可以从蛋白内层硫化，从而安插水溶性酵素。然而，水溶性ACE的免疫学象征意义仍不明确。

三幅1.ACE，ACE2和Collectrin的可实有义骨架

每种蛋白内都是含有接收器多肽的I型号拆分蛋白内，用紫色透露，而跨内层碱特则用紫色透露。磷混合特序（HEMGH）在ACE里重复常用两次，在ACE2里重复常用一次，并且座落深紫色凸透露的相异两处。ACE2和Collectrin彼此间的相异区可实有义以绿色透露。为数字指的是每种生命体蛋白内质里的为数。

ACE2由805个组合而成，是有着单一胞内外化学合成碱特的I型号跨内层上皮细胞内。生命体ACE2特因并未被克隆并被适配到X碱基上。像ACE一样，ACE2有两个碱特:羧酸在此之前端化学合成碱特和官能团在此之前端碱特。化学合成碱特有一个活性残特便是磷金属多肽酵素碱特便是并且与ACE的羧酸碱特推断显现出41.8%的核酸连续性。ACE2的官能团在此之前端碱特与Collectrin有48%的核酸连续性，Collectrin是一种非化学合成蛋白内，除此以内外被断言在肝的再行释放显现出来、肾上腺β蛋白增殖，以及不太可能肝细胞以次胞吐等总体有着最重要主导作用。

3.ACE2动态

20世纪研究课题仔细观察到ACE2主要在脑部、肝和生殖骨髓官里适配，在其他多种一个组织里低总体透露，尤其是腹腔和大肝，而后来的研究课题也断言ACE2在肝和肝等其他骨髓里也有着重要主导作用。在脑部里，ACE2在表皮蛋白和心肌蛋白里透露。在肝里，ACE2分布于网状上皮蛋白的管腔内层；在生殖骨髓官里，透露于生殖骨髓官间质蛋白。ACE2不一实有适配于上皮蛋白的腔面，这与ACE相诬蔑，ACE似乎径向在自由射频蛋白的顶内层和特底内一侧内层彼此间。而当SARS肝炎菌株通过透露ACE2的蛋白腔面透过病毒时，其病毒效力提高10倍。

3.1 ACE2的多肽酵素动态

ACE和ACE2都属于金属蛋白内酵素的M2远亲，其活性残特可实有义暴露于蛋白内外内层，有利于反转多肽的糖类。ACE和ACE2都通过利用磷化学合成诬蔑应，磷与活性残特内保守的胺类配位，有利于水底可作对官能团羰特按键的贤核攻击，呈现显现出非配体混合的。除了两个胺类(座落HEXXH特序内)，还有一个胺类残特加入磷水分子的配位，座落ACE和ACE2里HEXXH特序的23个的在此之前端。与酵素可抑制剂(MLN4760)混合的ACE2相对于，天然ACE2的骨架量化揭示了一个大的“铰链侧向”运动，其里多肽酵素碱特的化学合成亚碱特I和II表现显现出从开放日到封闭的转变。这种运动是由酵素可抑制剂的混合惹来的，并为化学合成重原先适配最重要残特。

三幅2. ACE2在肝以次-肝不稳以次系统对里的主导作用示意三幅

肝不稳以次I（Ang I； DRVYIHPFHL）安插ACE（一种二多肽特羧多肽酵素）的官能团，并被产可作为肝不稳以次II（Ang II； DRVYIHPF），这是实有格RAS的主要活性多肽。 ACE2化学合成并灭活肝不稳以次II，并归因于肝扩张多肽肝不稳以次1-7（Ang 1-7； DRVYIHPF），该多肽与Mas酵素混合和/或水解为非活性多肽。 红色交叉指引ACE硫化残特； 紫色交叉推断ACE2硫化残特。理应指显现出，ACE2是一种非专一性蛋白内酵素，可以硫化多种其他官能团，例如Apelin。

尽管有完全相同之处，ACE和ACE2的动态完全相同；ACE从其官能团(二多肽特多肽酵素，DPP)里释放一个碳原子端二多肽，而ACE2则接合一个(单羧多肽酵素)。ACE2化学合成可在底可作和疏水或钠盐碳原子在此之前端残特彼此间原则上溶解的官能团的多肽。当AngI由ACE产可作成强效肝收缩剂AngII时，ACE2可硫化Ang I，归因于推断出为无活性的肝不稳以次1-9多肽，然后可以通过ACE或其他多肽酵素产可作为肝扩张多肽Ang1-7。另内外，ACE2可却是需要糖类Ang II归因于肝不稳以次1–7，其成本高于将Ang I产可作为肝不稳以次1–9。ACE2晶体骨架的分辨率推断，这些官能团专一性完全相同是由于精氨酸-273与官能团的碳原子在此之前端呈现显现出长芦桥（Salt-bridger），导致ACE2里混合囊较少，而在ACE里，该残特被较少的谷氨乙基胺残特取代。虽然有极少有的呈现显现出Ang 1-7的酵素，例如奈弗邵(neprilysin)、脯氨乙基内多肽酵素24.26和thimet寡多肽酵素，但ACE2的检验大幅度支持者了Ang 1-7的免疫学象征意义。这种多肽已被断言与G蛋白内偶联酵素Mas相互主导作用，特异性其肝保障主导作用。ACE2还主导作用于多肽Apelin-13和Apelin-36的碳原子在此之前端，并在体内外以高化学合成成本从其里接合显现出。Apelin合成首先为77个在此之前激以次，后加工成36个多肽的apelin-36；大幅度蛋白内溶解接合归因于Apelin-13。Apelin-13系统对给制剂有利于毒素和活体呼吸困难。有趣的是，Apelin-13 (F13A)的碳原子在此之前端残特的修饰失去了其升压主导作用，并大幅度合成酶野生型号Apelin-13的主导作用，推断出ACE2在Apelin多肽糖类里有着主导作用。

ACE溶解Ang I即可要氯水分子加入。同样，ACE2活性也受氯水分子的闭环。然而，氯水分子共存可缩减ACE2对Ang I的溶解，但可抑制了AngII的硫化。有人提显现出氯化可作混合才会惹来活性残特构象的细微发生变化，这种发生变化才会有利于或阻碍官能团混合。氯水分子缩减至超过100毫路易斯，虽然仍处于人血里病理剂量，但已可缩减ACE2对Ang I的接合，下降了ACE2对AngII的接合，。这将有着缩减肝收缩性的Ang II在肝里暂时性剂量的主导作用，此躯干肝收缩性的Ang II和ACE2都有高总体的透露，且蛋白内外氯水分子总体波动较多。

3.2 .ACE2化学合成活性的酵素可抑制剂和活化剂

各种ACE酵素可抑制剂，如卡托弗和赖诺弗不胜面影响ACE2的活性，而ACE2活性可被二多肽Pro-Phe可抑制，并且据此并未合作开发了特实有的ACE2酵素可抑制剂，例如多肽抗菌株DX600和MLN 4760 ((S，S)-2-[1-官能团-2-[3- (3，5-二氯苄特)-3H-乙基胺4-特]-逆转录病毒特]-4-甲特苯甲酸)。MLN 4760是第一个特于Ang I的碳原子端二多肽(His-Leu)理论上骨架设计的ACE2酵素可抑制剂，有着极高的效价(Ki=0.44 nM)和专一性。ACE2对ACE的诬蔑闭环轴随之而来研究课题人员考虑到ACE2对动可作模型号心肝哮喘的不太可能胜面影响。通过特因病患或重原先组建蛋白内透过ACE2病患毕竟改善了糖尿病、动脉粥样硬化和肝哮喘。特于射频构象的制剂可作筛选相符了两种ACE2应答剂化合可作(xanthenone和resorcinolnaphthalein)，均可里度增强ACE2活性。然而，已为不明确这些化合可作的专一性。

3.3 ACE2的多肽酵素非抑制动态

尽管ACE2作为多肽酵素化学合成Ang II硫化，但除此以内外的研究课题断言ACE2的跨内层区也有着免疫学动态。2003年，乙型号肝炎疫情严重威胁到世界性，ACE2被检验为菌株性病原体乙型号肝炎肝炎菌株的动态酵素。透露ACE2非化学合成活性质体的蛋白极少极少并不需要乙型号肝炎菌株性，这断言ACE2的多肽酵素主导作用对于乙型号肝炎菌株转回细菌蛋白不是必即可的。与免疫学结果相一致，骨架量化断言，乙型号肝炎肝炎菌株Spike蛋白内认识ACE2化学合成碱特的亚碱特I的顶端，但不胜面影响亚碱特II，也不封闭多肽酵素活性残特。当更有白血病肝炎菌株与ACE2连接时，ACE2的内外碱特被硫化，而跨内层碱特被内在化，使菌株基质-细菌蛋白大幅度融为一体。因此，尽管详细的机制仍不明确，但ACE2的跨内层区与乙型号肝炎肝炎菌株-酵素核糖体在乙型号肝炎肝炎菌株性里从蛋白内层到叶绿体的输送有关。

三幅3. ACE2的翻译后修饰； 有意识和松脱

SARS肝炎菌株（SARS-CoV）以Clathrin蛋白内抑制方式与ACE2混合并内在化，以使其转回蛋白。 内层融为一体是通过蛋白内酵素（例如胰蛋白内酵素或furin蛋白内酵素）Spike特异性应答，菌株RNA被释放到叶绿体里，从而掀起SARS病毒。 跨内层蛋白内酵素（ADAM17）接合ACE2的蛋白内外近内层区可实有义，将化学合成活性的胞内外可实有义释放到蛋白内外周围环境里。 已为不明确这种ACE2硫化前提最大限度SARS胃癌。

三幅4. ACE2与B0AT1输送蛋白内的相互主导作用

ACE2与B0AT1输送蛋白内（SLC6A19）相互主导作用，这是小肝上皮蛋白里该输送蛋白内的自由射频内层透露所必即可的。 已为不明确ACE2的接合前提最大限度为B0AT1提供里性。

毒素肝分离的Collectrin特因在再行生收集管里的透露量化。Collectrin与ACE2的碳原子在此之前端有47.8%的连续性；然而，与ACE2完全相同，Collectrin缺乏活性羧多肽酵素化学合成碱特（三幅1）。初次报告记录了Collectrin适配在集合管上皮蛋白的叶绿体里，但大幅度的研究课题断言Collectrin主要适配在桡骨网状上皮蛋白的翻状缘(管腔侧)。通过对活体的特因适配研究课题，碰巧挖掘出Collectrin是里性输送蛋白内的重要闭环表征。Collectrin敲除活体的尿液里浮现氰化可作的里性(嘧啶和胺类)。生化研究课题断言，Collectrin与B0AT1里性输送蛋白内混合，并对这些输送蛋白内在肝桡骨小管再行释放显现出来所即可的蛋白内层的正确透露起最重要主导作用。尽管骨架完全相同，ACE2却是与肝里的输送蛋白内混合，而是与小肝里的输送蛋白内混合，在小肝里ACE2高度透露，被释放显现出来。而ACE2的这一动态与其多肽酵素活性无关，其多肽酵素活性不是与输送蛋白内配对所必即可。

三幅1.ACE，ACE2和Collectrin的可实有义骨架

每种蛋白内都是含有接收器多肽的I型号拆分蛋白内，用紫色透露，而跨内层碱特则用紫色透露。磷混合特序（HEMGH）在ACE里重复常用两次，在ACE2里重复常用一次，并且座落深紫色凸透露的相异两处。ACE2和Collectrin彼此间的相异区可实有义以绿色透露。为数字指的是每种生命体蛋白内质里的为数。

4.ACE2透露的闭环

4.1 .ACE2的RNA调控

ACE2起初是常用生命体肾衰竭性心室的cDNA文库克隆的，而ACE2 mRNA总体的透露则根据病理和病理情况下而动态发生变化。目在此之前越来越多的结论断言，ACE酵素可抑制剂或AT1酵素阻滞剂对RAS的可抑制主导作用才会调高ACE2mRNA的透露。可抑制长芦皮质激以次（或儿茶酚胺）不太可能通过可抑制凋亡而缩减了巨噬蛋白里的ACE2 mRNA。以外Ang II、蛋白表征和NF-κB在内的瘙痒接收器不太才才会可抑制ACE2RNA。干扰以次-γ和白蛋白介以次-4上调上皮蛋白里ACE2特因的透露。因此，瘙痒接收器，以外Ang II、蛋白表征和核表征κB，均不太可能可抑制ACE2RNA。

Ace2敲除活体脑部缺氧抑制特因的调高。一个组织暂时性缺氧缩减了人和毒素败血症里ACE2的透露但在毒素模型号研究课题里，没有仔细观察到败血症里ACE2特因总体的发生变化。ACE2过度透露可抑制脑部成纤维蛋白缺氧抑制的纤分解。在缺氧的大肝平滑肌蛋白里，缺氧20世纪的ACE2特因总体升高，HIF（缺氧抑制表征）-1α造就后的后期减低至接近特线总体。因此，低氧情况下下ACE2透露的调控极少极少难以明确，不太可能是周围环境或蛋白/骨髓抑制的。全诬蔑式维甲酸也推断显现出能提高自发性糖尿菌株素的ACE2特因总体。肝蛋白核表征1β (HNF-1β，TCF2)学内分泌的都某种程度北至南了解到，是一种一个组织专一性RNA表征，其在生命体里的等位性状不太才才会导致肝囊肿、生殖骨髓小头、肾上腺剧减和MODY5。在蛋白系里，ACE2被检验为HNF-1β的却是需要靶特因，并非HNF-1α (TCF1)，并且在ACE2启动子区有多个HNF-1β混合残特。ACE2相异可作Collectrin座落靠近X碱基上的ACE2残特，也是HNF-1RNA表征的靶特因，以外肾上腺β蛋白里的HNF-1α和肝上皮蛋白里的HNF-1β。因此，我们可以推断出ACE2和Collectrin特因的透露是由HNF-1RNA表征协同闭环的。

4.2 .ACE2松脱和有意识

ACE2被检验为乙型号肝炎肝炎菌株酵素，据报道，ACE2作为完整底可作和/或其跨内层区在病毒时与乙型号肝炎菌株内外壳一起被有意识，此内吞主导作用对菌株性至关重要。即使重原先组建SARS内层配体 Spike蛋白内与ACE2相互主导作用时，有意识也能暴发。并未有人提显现出两种都能，即Clathrin蛋白内抑制和非抑制更有白血病肝炎菌株转回靶蛋白都能。然而，ACE2叶绿体尾的主导作用是有引起争议的；例如在另一项研究课题里，ACE2叶绿体尾的缺陷却是胜面影响更有白血病-CoV的转回，但它才会逼近这一过程。与ACE完全相同，ACE2可受到近内层硫化流血事件(松脱)的胜面影响，释放化学合成活性胞内外碱特。佛波酯、水分子霉以次、内毒以次、白蛋白介以次-1β或显现出血表征α可诱导该过程。松脱是由比如说的“sheddase”，ADAM17(或TACE，显现出血表征-α产可作酵素；三幅3)特异性，ADAM17-敲除蛋白里，ACE2松脱下降。此内外，钙调蛋白内混合残特在ACE2的胞质尾部被检验，钙调蛋白内的可抑制缩减ACE2胞内外碱特向培养上清液的释放（松脱）。尽管因为反转ACE2和残留的胞内碱特的主导作用已为未相符，因为ACE2胞内外碱特松脱的病理主导作用极少极少难以相符，但松脱似乎与更有白血病-CoV蛋白的转回和解码有关，并且ADAM17酵素可抑制剂可在体内外可抑制更有白血病-CoV的解码。

参考典籍：

10.1007/s11427-020-1637-5?slug=abstract

(20)30183-5/fulltext

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